De virtuele mens als proefdier

Een Nederlands onderzoek op basis van data over de menselijke fysiologie moet op termijn dierproeven niet alleen overbodig maken maar ook de testresultaten verbeteren. “Wij denken dat we een systeem kunnen bouwen dat betrouwbaarder is dan wat we nu hebben”, zegt Juliette Legler, projectleider van het Virtual Human Platform for Safety Assessment.

Tekst: Igor Znidarsic

Om de veiligheid van chemische stoffen en medicijnen te kunnen beoordelen is toxicologische informatie over die stoffen nodig. Een deel wordt verkregen via dierproeven, waarvan er wereldwijd jaarlijks naar schatting 100 tot 150 tot miljoen plaatsvinden. Nederlandse onderzoekers gebruikten in 2020 zo’n 450 duizend proefdieren (totaal, dus niet alleen voor toxicologisch onderzoek). Dat waren vooral muizen en ratten, maar ook konijnen en primaten. Vergeleken met de eerste telling in 1978 is het aantal proefdieren weliswaar een twee derde minder, maar de laatste jaren daalt het aantal nauwelijks. Daarnaast is de verwachting dat de door de Europese Commissie gepresenteerde chemicaliënstrategie Chemicals Strategy for Sustainability (CSS) zal leiden tot verhoogde eisen aan stoffen, en dus tot meer behoefte aan informatie over stoffen.

Vanwege maatschappelijke druk en veranderende wetgeving voor chemische stoffen, is de wetenschap op zoek naar alternatieven voor dierproeven. Een aantal zogeheten New Approach Methodologies lijkt veelbelovend: organoïden, organen-op-een-chip en in silico-modellen. Organoïden zijn kleine gekweekte versies van menselijke organen, nog zonder bloedvaten of zenuwcellen en daardoor beperkt in hun voorspelbaarheid. Organen-op-een-chip zijn gekweekte cellen of organoïden tussen twee glasplaten. Met een darm-op-een-chip bijvoorbeeld kunnen de stromende darminhoud en de bloedstroom worden gesimuleerd, waarmee de omstandigheden in het lichaam worden nagebootst. Onder andere Wageningen Food Safety Research doet hier onderzoek naar.

De in silico-aanpak is gebaseerd op data over menselijke fysiologie. Het Nederlandse onderzoeksproject Virtual Human Platform for Safety Assessment richt zich hierop. Het wordt uitgevoerd door een breed consortium van wetenschappelijke instellingen, bedrijfsleven en maatschappelijke organisaties en wordt sinds medio 2021 gesteund door de Nationale Wetenschapsagenda (zie kader).

Algoritmes

Het coördinerend team bestaat uit drie toxicologen: projectleider Juliette Legler (Institute for Risk Assessment Sciences, Universiteit Utrecht), Anne Kienhuis (RIVM, Centrum Gezondheidsbescherming) en Cyrille Krul (Kenniscentrum Gezond en Duurzaam Leven, Hogeschool Utrecht). “Met het Virtual Human Platform bouwen wij een in silico-model van de mens”, legt Krul uit. “We brengen hierin alle fysiologische eigenschappen van de mens die we kennen en die we nog gaan ontdekken samen in één platform, met kennis uit de biologie en de toxicologie. Op deze data worden vervolgens algoritmes losgelaten, die kunnen voorspellen welke effecten stoffen hebben op fysiologische processen in het menselijk lichaam, dus wanneer bij blootstelling aan een stof een fysiologisch proces een route op gaat waar ongewenste effecten optreden.”

"Ongetwijfeld brengen we met dit systeem dingen aan het licht die we nu nog niet weten."

De data bestaan uit fysiologische data, klinische data van ziekenhuizen, experimentele data uit menselijke in vitro-weefselkweekmodellen en epidemiologische gegevens, met cohortstudies die jarenlang de gezondheid van grote groepen mensen volgen, waaruit effecten van langdurige blootstelling aan bepaalde stoffen gedestilleerd kunnen worden. Alle data samen bootsen de humane biologie na, waarbij ook rekening wordt gehouden met leeftijd, gezondheid en geslacht en met blootstelling (eenmalig, zoals bij een medicijn, of een leven lang, zoals bij bestrijdingsmiddelen). Veel informatie wordt ook gehaald uit de wetenschappelijke literatuur. “Er zijn nu dankzij Artificial Intelligence slimme methoden om dat te doen”, aldus Krul.

V.l.n.r.: Cyrille Krul, Juliette Legler en Anne Kienhuis | Foto: Bas Niemans, Universiteit Utrecht

Het grote voordeel van zo’n in silico-model is dat stoffen niet getest worden op dieren, waarbij de extrapolatie van de testresultaten naar de mens vele beperkingen kent, maar op de menselijke fysiologie. “Zo vermijden we niet alleen dierproeven maar realiseren we ook een resultaat dat relevanter is voor de mens.”

De bereidheid om informatie te delen is cruciaal, maar kent ook uitdagingen. Volgens Krul zijn industriële partners bereid om het platform te verrijken met productinformatie over chemische stoffen, maar alleen als die niet voor de concurrentie zichtbaar is. Ook het delen van privacygevoelige gegevens van ziekenhuispatiënten kan op weerstand stuiten. Maar daar wordt in het project rekening mee gehouden. “We hebben experts aan boord die algoritmes aan het maken zijn waarmee gegevens zo worden opgehaald dat ze niet herleidbaar zijn, maar wel gebruikt kunnen worden voor de wetenschappelijke vraagstukken die wij willen oplossen.”

Compatibel

Vooralsnog beperkt het onderzoek zich tot drie case studies: nierfalen (de verschillende reacties op medicatie na transplantatie), neurodegeneratieve aandoeningen (die de neuronen in de hersenen aantasten, zoals bij Parkinson) en de relatie tussen de schildklier en hersenontwikkeling. “In de toekomst gaan we het model voeden met steeds meer case studies”, aldus Kienhuis, “en we leggen de verbindingen ertussen. Zo kun je op een gegeven moment met steeds meer zekerheid zeggen wat de effecten van een stof zijn.”

Het project heeft een looptijd van vijf jaar, maar daar houdt het niet mee op. Krul: “We willen iets neerzetten wat daarna verder kan worden ontwikkeld en we besteden daarom veel aandacht aan de verduurzaming. We vragen aan de eindgebruikers, de industrie, de regulators, de academische onderzoekers en de ngo’s, waar het platform aan moet voldoen om het bruikbaar te houden voor de toekomst. We denken ook na over het compatibel maken met data uit andere projecten in Europa die met dit gedachtengoed bezig zijn.” Kienhuis wijst ook op het belang van voldoen aan alle internationale richtlijnen voor hoe je data aan elkaar koppelt met de meest gebruikte technieken. “Hiervoor hebben we een hele onderzoekslijn lopen met datawetenschappers.”

Samenwerkingen

Het huidige risicobeoordelingssysteem kent bepaalde onzekerheden, omdat het op dierproeven is gebaseerd, stelt Legler. “Die onzekerheden proberen we zo klein mogelijk te maken met een systeem dat gebaseerd is op data van mensen, waardoor we de vertaalslag naar de mens makkelijker kunnen maken. Honderd procent zeker is geen enkel systeem, maar wij denken dat we uiteindelijk een systeem kunnen bouwen dat betrouwbaarder is dan wat we nu hebben.”

Daarbij kan het gebeuren dat een stof die nu als veilig wordt beoordeeld, in het Virtual Human Platform toch ongewenste effecten blijkt te hebben. Legler: “Ongetwijfeld brengen we met dit systeem dingen aan het licht die we nu nog niet weten. Daar kun je dan over praten. Ik zie dit platform ook als een instrument om het gesprek tussen wetenschappers, industrie, regulators en consumenten te kunnen voeren op basis van wetenschappelijke informatie.” Vooralsnog verlopen de workshops waarin de deelnemende partijen elkaar ontmoeten in een constructieve sfeer. Er ontstaan ook al spontaan samenwerkingen tussen partners die daarvoor niets met elkaar hadden.

Volgens Legler valt of staat het systeem met het optimaliseren van de transparantie tussen de stakeholders met al hun verschillende perspectieven. Er is daarom binnen het project een onderzoekslijn opgericht die naar dit soort randvoorwaarden kijkt. “Het is cruciaal voor de acceptatie en uiteindelijk implementatie van de methode.”

De grote vraag: wanneer wordt een chemische stof of een nieuwe pil toegelaten zonder data van dierproeven? Krul: “Een gemiddelde transitie duurt twintig jaar. Daarnaast doen we dierproeven niet alleen voor veiligheidsonderzoek, maar ook voor geneesmiddelenontwikkeling, onderwijs en fundamenteel onderzoek. Alle dierproeven de wereld uit, dat ga ik niet meer meemaken, maar dat het ooit gaat gebeuren geloof ik wel, daarvoor gaat de technologie, met name Artificial Intelligence, momenteel heel hard, veel harder dan we tien jaar geleden konden voorspellen.”


Cefic heeft een actieplan gepresenteerd voor de ‘gerichte en effectieve revisie van REACH’ en een van de acties luidt: ‘Introduceer een nieuw veiligheidsbeoordelingsschema waarin betrouwbare en mensrelevante niet-dierlijke veiligheidsbeoordelingsmethoden een prominente plaats innemen.’ In de volgende CM meer over REACH en New Approach Methodologies.


Tweede Kamer neemt moties aan

Vorig jaar nam de Tweede Kamer een aantal moties aan om een dierproefvrije wetenschap in Nederland dichterbij te brengen, op basis van door dierenrechtenorganisatie PETA (People for the Ethical Treatment of Animals) voorgestelde wijzigingen. De moties roepen de regering op een actieplan op te stellen om de overgang naar innovatie zonder het gebruik van dierproeven te versnellen, om het gebruik van dieren waar is aangetoond dat het weinig of geen voorspellende waarde heeft in kaart te brengen en te onderzoeken hoe deze dierproeven kunnen worden beëindigd. Ook wordt opgeroepen om prioriteit te geven aan de financiering van Nederlandse initiatieven die bijdragen aan afname van het aantal dierproeven.


Nationale Wetenschapsagenda

De Nationale Wetenschapsagenda, onderdeel van NWO (Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek), richt zich op de grote maatschappelijke uitdagingen en economische kansen en investeert in maatschappelijk relevant onderzoek en kennisdeling. Wetenschappers, universiteiten, hogescholen en bedrijfsleven bepalen samen met maatschappelijke organisaties de thema’s waar de wetenschap zich de komende jaren op moet richten. Het Virtual Human Platform ontving vanuit de Nationale Wetenschapsagenda 10,4 miljoen euro subsidie, door maatschappelijke organisaties en overheid aangevuld tot 11,7 miljoen. Het project wil een basis leveren voor een compleet nieuw, publiekstoegankelijk veiligheidsbeoordelingssysteem voor chemische stoffen en farmaceutische producten.


Het consortium

Universiteit Utrecht, Hogeschool Utrecht, RIVM, Universiteit Maastricht, Universiteit Leiden, Wageningen Universiteit, Wageningen Food Safety Research, Vrije Universiteit Amsterdam, VU Medisch Centrum, TNO, Erasmus Medisch Centrum, Utrecht Medisch Centrum, ORTEC, Certara U.K., Charles River Laboratories, Unilever, Shell, Bayer, Galapagos, Cosmetics Europe, KWR, ministerie LNV, Stichting Proefdiervrij, VIG, Brandwondenstichting, Nierstichting, College beoordeling geneesmiddelen, hDMT, SURFsara, DTL, US-EPA, iVPH, Uppsala Universiteit.